Verkannte Proteine steuern die zuverlässige
Signalübertragung in Nervenzell-Netzwerken.
Die Kommunikation zwischen Nervenzellen erfolgt über chemische
Botenstoffe, die in kleine Bläschen, die Vesikel, verpackt werden. Um
zuverlässig reagieren zu können, müssen Nervenzellen eine bestimmte
Menge "akut freisetzbarer" Vesikel bereithalten. Wäre das nicht der
Fall, würde die Signalübertragung zwischen Nervenzellen schnell ermüden.
Besonders Prozesse, die von einer schnellen Informationsvermittlung
abhängen, kämen zum Erliegen, und lebenswichtige Fähigkeiten wie etwa
das Sehen oder die schnelle Ortung einer Schallquelle wären unmöglich.
Neurowissenschaftler des Max-Planck-Instituts für experimentelle Medizin
in Göttingen haben nun herausgefunden, dass CAPS-Proteine, die bisher
nur für ihre Rolle bei der langsamen Ausschüttung von Hormonen bekannt
waren, auch die schnelle Informationsweiterleitung in
Nervenzell-Netzwerken des Gehirns steuern (Cell, 16. November 2007;
siehe unten).
Elektrophysiologische Messkurven zeigen, dass
Nervenzellen ohne CAPS-Proteine (unten) einer Stimulation mit
hoher Frequenz viel schlechter folgen können als
Wildtyp-Nervenzellen (die roten und gelben Punkte sind Synapsen,
die Zellkörper sind jeweils links oben im Bildausschnitt zu
sehen).
Nervenzellen kommunizieren miteinander an
spezialisierten Zell-Zell-Kontakten, den Synapsen. Wird eine sendende
Nervenzelle erregt, so schüttet sie Botenstoffe, so genannte
Neurotransmitter aus. Diese werden aus kleinen, von Membranen
umhüllten Bläschen, den synaptischen Vesikeln, freigesetzt, gelangen
dann zur Empfängerzelle und beeinflussen deren Aktivitätszustand. Die
Freisetzung der Botenstoffe erfolgt durch Verschmelzen der Vesikel mit
der Zellmembran, ein Prozess, der das Zusammenspiel verschiedener
Proteine erfordert.
Ein Blick durch das Mikroskop offenbart, dass es unterschiedliche
Populationen von Vesikeln gibt: Vesikel mit einem gewissen Abstand zur
Plasmamembran bilden einen Reserve-Pool. Bei Bedarf können sie aktiv
zur Plasmamembran überführt und dort verankert werden. Doch noch
können sie nicht mit der Plasmamembran fusionieren, dazu müssen sie
erst fusionsfähig gemacht werden. Den entsprechenden biochemischen
Prozess bezeichnen die Wissenschaftler als "Priming". Erst diese
vorbereiteten Vesikel bilden den so genannten "Release Ready Pool",
sind also akut freisetzbar. Eigentlich galt der "Priming"-Prozess als
aufgeklärt.
Doch tatsächlich haben die Wissenschaftler dabei bislang eine
bestimmte Sorte Proteine übersehen, wie Nils Brose und seine
Mitarbeiter Wolf Jockusch und JeongSeop Rhee vom Max-Planck-Institut
für experimentelle Medizin in Göttingen herausfanden. Die
Neurowissenschaftler hatten genetisch veränderte Mäuse erzeugt, denen
alle bekannten CAPS-Gene fehlen, und mussten zu ihrer eigenen
Überraschung feststellen, dass die entsprechenden Proteine für das "Priming"
synaptischer Vesikel absolut notwendig sind. "Ohne CAPS-Proteine gibt
es keine akut freisetzbaren Vesikel in Nervenzellen und die
Signalübertragung kommt zum Stillstand", sagt Brose. Und sein
koreanischer Kollege JeongSeop Rhee gibt zu: "Niemand hatte die
CAPS-Proteine als Regulatoren der synaptischen Transmitterfreisetzung
auf der Rechnung, auch wir nicht. Es galt vielmehr als sicher, dass
diese Proteine mit der eigentlichen Synapsenfunktion nichts zu tun
haben."
Bei der Entdeckung der Göttinger Neurowissenschaftler handelt es sich
nicht bloß um ein akademisches Problem von Grundlagenforschern, denn
"die Zahl der akut freisetzbaren Vesikel einer Synapse entscheidet
über deren Zuverlässigkeit", so Wolf Jockusch. Gibt es zu wenige akut
freisetzbare Vesikel und werden diese zudem noch zu langsam
nachgeliefert, ermüdet die entsprechende Synapse bei dauerhafter
Belastung sehr schnell. Wird im Gegensatz dazu zu schnell zu viel
Botenstoff freigesetzt, so kann das verheerende Folgen haben, eine
davon sind Epilepsien.
Aus diesem Grund interessieren sich inzwischen auch Pharmaunternehmen
für synaptische Regulatorproteine wie CAPS. "Sollte es gelingen", so
Brose, "die Aktivität dieser Proteine pharmakologisch zu regulieren,
wovon wir ausgehen, dann wären ganz neue Epilepsie-Therapien möglich,
die viele der Nebenwirkungen umgehen, unter denen aktuelle
Therapieverfahren leiden."
[NB/CB]
Quellen und Artikel:
-
Jockusch, W., Speidel, D., Sigler, A., Sørensen, J., Varoqueaux, F.,
Rhee, J.-S. und Brose, N.: CAPS-1 and CAPS-2 are essential synaptic vesicle priming proteins.
In: Cell;
Vol 131, 796-808, 16 November 2007
