Kupfertransporter auf unerwartete Weise an der
Aufnahmen von Cisplatin beteiligt.
Platinkomplexe wie das bekannte Cisplatin sind wirksame Antitumormittel.
Sie durchqueren die Zellmembran und erreichen den Zellkern, wo sie sich
an das Erbmaterial anlagern und so das Zellwachstum stoppen. Auf welchen
Wegen aber gelangt Cisplatin zu seinem Wirkungsort? Italienische
Forscher konnten nun zeigen, dass ein Kupfer-Transportprotein eine
entscheidende Rolle zu spielen scheint. In der Zeitschrift Angewandte
Chemie stellen sie ihre Hypothese über den Transportmechansimus vor.
Wurde bislang angenommen, dass Cisplatin einfach durch die Zellmembran
tritt, verdichten sich inzwischen Hinweise, dass ein Kupfertransporter
beteiligt ist. Ctr1 ist ein membranständiges Protein, das Kupfer in
Zellen schleust. Es besteht aus drei helixförmigen Segmenten, die in
der Membran stecken, einem Ende, das in die Zelle ragt, und einem
Ende, das nach außen ragt. Drei derartige Moleküle lagern sich zu
einer kanalartigen Struktur zusammen. Das aus der Zelle ragende Ende
sowie die Innenseite des "Kanals" tragen viele schwefelhaltige
Methioningruppen, die wichtig für die Bindung von Kupfer sind.
Cisplatin
Das Team um Giovanni Natile von der Universität Bari (Italien) konnte
nun beweisen, dass dieses Strukturelement auch eine Rolle bei der
Bindung von Platin spielt. Sie stellten ein künstliches Peptid her,
das dem extrazellulären Ende des Kupfertransporters sehr ähnlich ist.
Cisplatin ist ein Komplex mit einem zentralen Platinion und vier
Liganden: zwei benachbarten Aminogruppen und zwei benachbarten
Chloridionen. Wie sich zeigte, verdrängt das Peptid alle vier Liganden
und bindet dann selbst an das Platinion.
Ähnlich wie beim Kupfer scheint der Transporter das Platin aus dem
Wirkstoff Cisplatin zu binden, indem er alle anderen Liganden des
Metallions ersetzt. Der nächste Schritt sollte dann der Durchtritt
ligandenfreier "nackter" Platinionen durch den Kanal ins Cytosol der
Zelle sein. Dies widerspricht jedoch anderen Untersuchungen, die
belegen, dass in behandelten Tumorzellen nicht nacktes Platin, sondern
nicht abgebautes Cisplatin gefunden wird - angereichert in bestimmten
Zellorganellen.
Natile und seine Gruppe haben eine interessante Hypothese aufgestellt,
die diese Beobachtungen erklärt: Nach einer ersten Wechselwirkung
zwischen einigen Cisplatinmolekülen mit dem methioninreichen
extrazellulären Ende des Kupfertransporters tritt das Platinion nicht
durch, sondern stabilisiert die trimere Kanalstruktur. Nun wird ein
Endocytose genannter Mechanismus in Gang gesetzt: Die Zellmembran
stülpt sich um den Transporter herum nach innen und bildet ein
Bläschen, das mit dem äußeren Medium gefüllt ist. Dieses Medium
enthält intaktes Cisplatin. Die Bläschen wandern ins Zellinnere und
gelangen zu den Zellorganellen, unter anderem dem Zellkern.
Quellen und Artikel:
-
Fabio Arnesano, Dr., Simone Scintilla, Giovanni Natile, Prof.: Interaction between Platinum Complexes and a Methionine Motif
Found in Copper Transport Proteins.
In: Angewandte Chemie;
published Online: 20 Sep 2007;
DOI
10.1002/ange.200703271
