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Bei der ALS sind sowohl zufällig auftretende (sporadische) Formen, als
auch genetisch vererbbare (familiäre) Formen bekannt. Veränderungen im
Gen des wichtigen Abwehrenzyms Kupfer-Zink-Superoxiddismutase (SOD1),
das in allen Körperzellen vorkommt, bilden den hauptsächlichen
Auslöser der vererbten ALS. Obwohl diese Mutationen bereits vor 15
Jahren erkannt wurden, sind die genauen Mechanismen, die zum
selektiven Absterben der sogenannten Motorneuronen bei der ALS führen,
weithin unbekannt. Frühere Studien zeigten, dass genetisch veränderte,
mutante SOD1 nicht durch den Verlust der Enzymaktivität ALS auslösen
kann, sondern indem eine oder mehrere, bisher unbekannte toxische
Eigenschaften erworben werden.
In der jetzt veröffentlichten Studie konnten die Mainzer
Wissenschaftler um Dr. Albrecht Clement und Univ.-Prof. Christian Behl
belegen, dass eine der möglicherweise schädlichen Eigenschaften
mutanter SOD1, nämlich die Tendenz Proteinaggregate zu bilden und
damit die zelluläre Physiologie zu beeinträchtigen, nicht zur
Toxizität beiträgt. "Das hat uns besonders überrascht, weil bei
anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson
die Zusammenballung von Eiweißstoffen zu solchen Proteinaggregaten als
der zentrale krankheitsauslösende Prozess diskutiert wird", erklärt
Behl. "Für die untersuchten familiären Fälle der ALS gilt dieses
Konzept offensichtlich nicht."
Um dies zu erarbeiten, wurden von den Mainzer Forschern speziell
konstruierte SOD1-Proteinformen eingesetzt. SOD1 wird üblicherweise
erst dann enzymatisch aktiv, wenn zwei SOD1-Moleküle ein sogenanntes
Homodimer bilden. Bei Patienten mit dominant vererbten SOD1-Mutationen
kommen sowohl mutante als auch normale, wildtypische SOD1-Proteine
vor. In der vorgelegten Arbeit konnte nun erstmals gezeigt werden,
dass durch die Bildung von so genannten Heterodimeren zwischen
mutanter und wildtypischer SOD1 die Aggregationsneigung mutanter SOD1
vermindert ist. Werden nun diese Heterodimere in kultivierte Zellen
oder in Nervenzellen des Fadenwurms C. elegans als Modellorganismus
eingebracht, ist deren toxische Wirkung trotz der verringerten
Aggregatbildung überraschenderweise nicht vermindert. Im Gegenteil:
Bei manchen SOD1-Mutationen zeigen sogar erst diese Heterodimere, also
die Kombination aus mutanter und normaler, wildtypischer SOD1, einen
schädlichen Einfluss sowohl auf die Zellen als auch auf den Wurm C.
elegans.
Die Arbeit weist darauf hin, dass die toxische Wirkung von mutanter
SOD1 eher von löslichen (nicht aggregierten) Proteinen und/oder einer
untypischen enzymatischen Aktivität ausgeht. Die genaue Kenntnis
dieser toxischen Eigenschaften, die derzeit im Mainzer Labor intensiv
erforscht werden, kann dann im Folgenden zur Entwicklung neuer
Therapien führen.
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