|
In einer mehrjährigen Kooperation haben zwei Forschergruppen aus
Zürich und Heidelberg um Professor Nenad Ban (ETH Zürich) und
Professor Bernd Bukau (ZMBH, Universität Heidelberg) die molekularen
Details dieser Prozesse mit Hilfe von zellbiologischen, biochemischen
und strukturbiologischen Untersuchungen analysiert. In mehreren
gemeinsamen Publikationen wurden bedeutende Beiträge zum Verständnis
der Funktion des molekularen Chaperons Trigger Faktor (TF) geleistet,
das mit wachsenden Proteinketten interagiert und die korrekte Faltung
neusynthetisierter Polypeptide unterstützt. TF bindet am ribosomalen
Protein L23 direkt benachbart dem Tunnelausgang der großen ribosomalen
Untereinheit und bildet zwischen seiner Innenseite und der Oberfläche
des Ribosoms einen geschützten Raum für die ungefaltete und deshalb
von Aggregation bedrohte, wachsende Polypeptidkette.
In einer neuen Studie, die in dieser Woche in der Online-Ausgabe von
Nature (DOI-Nr. 10.1038/nature06683) erscheint, ist es nun gelungen,
eine direkte Interaktion des Enzyms Peptid-Deformylase, kurz PDF, mit
den ribosomalen Proteinen L22 und L32 zu demonstrieren. PDF
katalysiert die Deformylierung der N-Termini wachsender Polypeptide
als erstem Schritt bei der N-terminalen Prozessierung, oft gefolgt von
der enzymatischen Abspaltung des aminoterminalen Methionins durch die
Methionin-Aminopeptidase. Beide Enzyme sind lebensnotwendig und
besonders PDF steht deshalb auf der Liste interessanter Zielmoleküle
für die Entwicklung neuer Antibiotika.
Die Gruppe um Nenad Ban konnte mittels biochemischer Experimente die
Interaktionsstelle der Peptid-Deformylase mit dem Ribosom
identifizieren und mit Hilfe kristallografischer Untersuchungen deren
exakte Position und Orientierung an der großen ribosomalen
Untereinheit bestimmen. Interessanterweise ist dieses Enzym durch
diese spezifische Wechselwirkung direkt an der Seite des TF-Chaperons
positioniert, wodurch die entstehende Polypeptidkette deformyliert
werden kann, ohne den geschützten Raum zwischen TF und Ribosom
verlassen zu müssen. In vivo Experimente der Gruppe von Bernd Bukau
und Günter Kramer demonstrieren darüber hinaus die Bedeutung dieser
Interaktion von PDF und Ribosom für die Funktion des Proteins in der
lebenden Zelle. Diese Ergebnisse bieten nun erstmals eine Basis für
ein neues Verständnis der komplexen Organisation der beiden Proteine
Trigger Faktor und Peptid-Deformylase am Ribosom und die Kopplung von
Chaperon-assistierter Faltung mit der Prozessierung neusynthetisierter
Proteine.
|
