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Die Röntgenstruktur des Proteins zeigt beide Enantiomere (R und S) in der Bindungstasche des Enzyms: Proteine binden normalerweise nur ein Enantiomer eines racemischen Liganden. Durch Proteinkristallographie konnte nun ein neuer Bindungstyp für chirale Wirkstoffe entdeckt werden: Das homodimere Enzym PhzA/B (die Monomere sind im Bild gelb und violett dargestellt) kann in seinem aktiven Zentrum beide Enantiomere eines racemischen Liganden (hell- und dunkelgrau) gleichzeitig aufnehmen (dunkelrot Br, blau N, hellrot O).
[Foto: Dr. Wulf Blankenfeldt, MPI für Molekulare Physiologie]
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Das Wissen von heute ist der Irrtum von morgen, heißt es - Rolf Breinbauer, Leiter des Instituts für Organische Chemie der TU Graz, hat das gemeinsam mit seinen zwei deutschen Kollegen eindrucksvoll bewiesen. Hinter dem Titel ihrer Publikation "Gleichzeitige Bindung beider Enantiomere eines racemischen Wirkstoffs durch das aktive Zentrum eines Enzyms" verbirgt sich eine revolutionäre Erkenntnis, die die Realität besser abbildet als bisher bekannte Annahmen. Gefährlicher Doppelgänger In der Entwicklung von Medikamenten haben Moleküle eines Wirkstoffes häufig einen spiegelgleichen Doppelgänger. Nach bisheriger Meinung konnte an den entsprechenden Rezeptoren, den Bindetaschen einer Zelle, nur eines der beiden Enantiomere - das sind Verbindungen, die sich wie Bild und Spiegelbild verhalten - andocken. Im besten Fall "schwirrt" das zweite Enantiomer unnütz im Körper herum. In Einzelfällen kann dieses aber sehr gefährlich ausfallen, wie im Fall von Contergan, wo das Spiegelbild eines Enantiomers zu schwersten Missbildungen bei ungeborenen Kindern führte. Beide Spiegelbilder in der Tasche Die Wissenschafter haben ein völlig anderes Verhalten von bestimmten Enantiomeren entdeckt: Bei der Forschung an einem Enzym fand das Trio Bindetaschen, in denen beide Enantiomere eines getesteten Hemmstoffs gleichzeitig gebunden waren. Dieser der gängigen Lehrbuchmeinung widersprechende Befund trägt zu einem verbesserten Verständnis der Bindung von spiegelgleichen Verbindungen an Rezeptoren bei, wie er vor allem am Anfang der Medikamentenentwicklung eine Rolle spielt. "Die Entdeckung könnte interessante neue Perspektiven für die Pharmaforschung eröffnen", sagt Rolf Breinbauer: Zum einen könnte die Entwicklung von Medikamenten beschleunigt werden, was die enormen Kosten von ein bis zwei Milliarden Euro pro Medikament und damit auch den Handelspreis reduzieren würde; zum anderen könnten Medikamente früher auf den Markt kommen und trotzdem sicher sein.
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