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Ein sogenannter positiver Transkriptions-Elongationsfaktor b (kurz:
P-TEFb) reguliert dabei den Übergang von der Initiations- in die
Elongationsphase, in der erst die vollständigen RNA-Transkripte
gebildet werden. P-TEFb besteht dabei aus den beiden Proteinen Cyclin
T1 und der Cyclin-abhängigen Kinase 9. Etwa die Hälfte des im Zellkern
vorhandenen P-TEFb liegt in einem inaktiven Zustand vor. Das Protein
Hexim1 und die kleine Kern-RNA 7SK (7SK snRNA) bilden gemeinsam diesen
inaktiv machenden Stoff (Inhibitor) für P-TEFb. Hexim1 spielt
beispielsweise bei der Ausbildung des Herzens während der embryonalen
Entwicklung eine wichtige Rolle. Desweiteren weisen einige Arten
Brustkrebszellen eine geringere Hexim1-Konzentration als gesunde
Zellen auf, weshalb eine Funktion dieses Proteins als Tumorsuppressor
vorgeschlagen wurde.
Forschern des Biozentrums der Universität Basel und des
Max-Planck-Instituts für Molekulare Physiologie in Dortmund ist es nun
gelungen, die räumliche Struktur der Cyclin-T-Bindungsdomäne (TBD) von
Hexim1 aufzuklären und die Wechselwirkung mit Cyclin T1, dem
Hauptwechsel-Wirkungspartner des P-TEFb Komplexes, zu
charakterisieren.
Die Struktur der Hexim1-TBD besteht aus zwei sogenannten 'coiled coil'
Bereichen - dabei wickeln sich zwei Proteinhelices wie die Stränge
einer Kordel umeinander - sowie einer kleinen Helix, die mit dem
ersten 'coiled coil' Bereich Kontakte eingeht. Die Bindungsoberfläche
für Cyclin T1 befindet sich auf dem ersten 'coiled coil' Bereich, der
kleinen damit wechselwirkenden Helix und einem kurzen flexiblen
Abschnitt davor. Durch die gezielte Mutation mehrerer, insbesondere
negativ geladener Aminosäurenreste konnte in Experimenten mit Zellen
die Wechselwirkung mit Cyclin T1 gestört und somit eine Inhibierung
der P-TEFb Aktivität gezielt unterbunden werden.
Die wissenschaftlichen Ergebnisse von Dr. Sonja A. Dames, einer
Habilitandin von Prof. Stephan Grzesiek, und von Dr. Matthias Geyer
und seinen Mitarbeitern liefern somit erste Einblicke in die räumliche
Struktur eines Proteins, das den Transkriptionselongationskomplex
kontrolliert, sowie in dessen Regulationsmechanismus.
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