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Neues zum Abbauweg der Aminosäure Lysin

In den Konstanzer Fachbereichen Chemie und Biologie wurden grundlegend neue Erkenntnisse zum Abbauweg der Aminosäure Lysin gewonnen - krebserregende Onkometabolite als Zwischenprodukte.




Eigentlich waren sie auf der Suche nach einem bestimmten Enzym. Gefunden haben sie etwas so Grundlegendes, dass ihre neuen Erkenntnisse möglicherweise Einzug in ein Lehrbuch finden. Es geht um die Aminosäure Lysin, die zu den wesentlichen Bausteinen von Proteinen zählt. In Bakterien und vielen anderen Organismen dient Lysin bei seinem Abbau der Energiegewinnung.

"Wir dachten, in diesem Bereich sei alles erforscht. Dann ist uns aufgefallen, dass für viele Bakterien nicht bekannt ist, wie Lysin abgebaut wird", sagt Prof. Dr. Jörg Hartig, Biochemiker am Konstanzer Fachbereich Chemie. Das betraf selbst den bei weitem am besten untersuchten Organismus: Das Bakterium Escherichia coli, kurz E. coli - in der Mikrobiologie der Modellorganismus schlechthin. In der einer Ausgabe von Nature Communications vom 29. November 2018 [siehe unten] sind die Ergebnisse der Konstanzer Kooperation zwischen Forschern der Fachbereiche Chemie und Biologie nachzulesen.

In vielen Bakterien war der Abbau von Lysin bisher unbekannt. Mit dem neuen Weg, den Jörg Hartig und seine beiden Doktoranden Sebastian Knorr und Malte Sinn entdeckt haben, konnte diese Wissenslücke geschlossen werden. "Es ist ein ganz neuer Weg, er verläuft über eine Route, die bisher völlig unbekannt war", sagt der Biochemiker. Lysin galt bislang als eine von zwei Aminosäuren, aus deren Abbauweg nicht direkt Zucker gewonnen werden kann. Statt glucogen galt es als ausschließlich ketogen. Das heißt, dass bei seinem Abbau Vorstufen für den Fettsäurestoffwechsel entstehen. Daraus lassen sich beispielsweise Fette synthetisieren. Die Synthese von Zuckern aus einfachen Bausteinen ist jedoch sehr wichtig für den Stoffwechsel.

Bei der Beschreibung der verschiedenen Abbauschritte wurden entscheidende Erkenntnisse gewonnen: Die Konstanzer Wissenschaftler, darunter auch die Biologin Prof. Dr. Olga Mayans und der Biologe Dr. David Schleheck, konnten unter anderem Glutarat und Hydroxyglutarat als Stoffwechselprodukte identifizieren. Es gelang die strukturelle Charakterisierung des Schlüsselenzyms Glutarat-Hydroxylase durch die Lösung der Kristall-Struktur. Sie konnten außerdem zeigen, dass die Oxidation des Hydroxyglutarats zum zentralen Stoffwechselprodukt Ketoglutarat mit der Atmungskette gekoppelt ist. Vor allem aber: Mit Succinat als Endpunkt des Stoffwechselweges konnten sie erstmals nachweisen, dass Lysin auch glucogen abgebaut werden kann. "Unser entdeckter Abbauweg ist der erste überhaupt, der Lysin zu einer glucogenen Verbindung abbaut", bilanziert Jörg Hartig.

Lysin-Abbau in E. coliÜbersicht des entdeckten Lysin-Abbauweges im Bakterium E. coli [Bildquelle: Universität Konstanz, Copyright: Jörg Hartig].

Die Verbindung Hydroxyglutarat, die zuvor nicht als Zwischenprodukt des Stoffwechsels beschrieben war, kann beim Menschen als Onkometabolit wirken. Das bedeutet, dass sie sich bei bestimmten Krebsarten anreichert und das Tumorwachstum verstärkt. Es wird diskutiert, dass das Hydroxyglutarat schon bei der Entstehung von Krebs eine Rolle spielt. "Wenn die Entgiftung dieser Verbindung gestört ist, dann könnte dies zur Entstehung von Krebs beitragen", so Malte Sinn. Bislang war für diesen Onkometaboliten keine konkrete Rolle bekannt, er galt als Stoffwechselabfall. "Wir haben herausgefunden, dass es zumindest in vielen Bakterien nicht einfach Abfall, sondern Teil eines Weges ist", so Hartig. Damit kommt dem Hydroxyglutarat die Funktion eines Zwischenprodukts zu.

Neben dieser Rolle in Krebserkrankungen spielen Glutarat und Hydroxyglutarat eine Rolle in bestimmten erblichen neurodegenerativen Erkrankungen. Wenn Entgiftungsmechanismen für die Stoffwechselprodukte bereits im Erbgut defekt sind, kommt es zur Anhäufung der Substanzen und in der Folge zu neurologischen Störungen bereits im Kindesalter. Die Wissenschaftler können sich vorstellen, dass über Organismen wie E. coli, die diesen Abbauweg im Darm betreiben, diese Stoffwechselprodukte in menschliche Zellen gelangen, wo sie entsorgt werden müssen. Sebastian Knorr weist darauf hin, dass das Zusammenspiel zwischen Bakterien, die den Darm besiedeln, und dem Menschen immer mehr in den Fokus der Wissenschaft rückt. "Unsere Ergebnisse geben Anlass, solche Abläufe nochmals neu zu betrachten und vielleicht auf neue Zusammenhänge zu stoßen."


Zusatzinformationen:

Sebastian Knorr, Malte Sinn, Dmitry Galetskiy, Rhys M. Williams, Changhao Wang, Nicolai Müller, Olga Mayans, David Schleheck, Jörg S. Hartig:
Widespread bacterial lysine degradation proceeding via glutarate and L-2-hydroxyglutarate.
In: Nature Communications; 9, Artikel Nummer 5071, 29. November 2018, DOI 10.1038/s41467-018-07563-6

Quelle: Universität Konstanz

 


Aktualisiert am 29.11.2018.



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