Ein wichtiger Schritt im Lebenszyklus von HIV - und neuer
interessanter Ansatzpunkt für eine Therapie: Die im Kern der
Wirtszelle nachgebaute Viren-RNA wird als langer Strang durch die
Poren der Kernmembran in das Zytoplasma der Zelle hinaustransportiert,
um dort in Proteine übersetzt oder in eine Virenhülle verpackt zu
werden. Dieses Ausschleusen ist ein aktiver Vorgang, der durch ein
bestimmtes, Rev genanntes Virenprotein vermittelt wird. Viele
Einheiten von Rev müssen dazu an eine Bindestelle auf der Viren-RNA
binden, die Rev Responsive Element (RRE) genannt wird. Die Suche nach
effektivem RRE-bindenden Inhibitor blieb bisher allerdings erfolglos.
Es ist eine kleine argininreiche Domäne aus 17 Aminosäuren, die das
Rev-Protein seine Bindestelle, eine Furche auf der RNA, erkennen
lässt. An die RNA gebunden, weist diese Domäne eine helikale Form auf.
Dieses Proteinstückchen wollte das Forscherteam um John A. Robinson
und Gabriele Varani nachbauen, um die Bindung von Rev an RRE zu
stören.
Sie stellten ein Peptidmimetikum her, ein Molekül, das die Struktur
des gewünschten Peptids nachahmt. Wie die Gruppe bereits zuvor zeigen
konnte, lassen sich alpha-helikale Peptide durch eine so genannte
beta-Haarnadelschleife gut nachahmen. An das robuste Gerüst der
"Haarnadel" werden Seitengruppen so angeknüpft, dass sie die für eine
molekulare Erkennung wichtigen Atomgruppierungen räumlich genauso
präsentieren wie das beim Vorbild, dem helikalen Peptid, der Fall ist.
In mehreren Screeningstufen wurde, ausgehend von einer kleinen Familie
zyklischer Haarnadel-Peptidmimetika, nach und nach eine Struktur
entwickelt, die fest und recht spezifisch an RRE bindet und in der
Lage ist, das Rev-Protein aus Rev-RRE-Komplexen zu verdrängen.
"Haarnadel-Peptidmimetika sind eine viel versprechende neue
Wirkstoffklasse," sagt Robinson. "Wir hoffen, dass sich auf dieser
Basis ein Wirkstoff entwickeln lässt, der sich für die HIV-Therapie
eignet."
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