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ProTide

Die ProTide-Methode bei der Wirkstoff-Entwicklung.



ProTide-Grundstruktur

Die ProTide -Technologie oder Methode ist ein Ansatz des Wirkstoffdesigns bzw. der Wirkstoffentwicklung und als Kunstwort von den englischen Begriffen PROdrug und NucleoTIDE abgeleitet. Die ProTid-Technik führt zur Entwicklung von pharmazeutischen Wirkstoff-Vorstufen - so genannten Prodrugs -, also Substanzen, die erst am Wirkort ihre gewünschte molekulare Form und damit Wirksamkeit entfalten. Entsprechend chemisch bzw. molekular-strukturell modifiziert wurden bisher einige Nukleotid- und Nukleosid-Analoga in Form der jeweiligen Monophosphate wie zum Beispiel Sofosbuvir, Tenofovir-Alafenamid und Remdesivir.

Das Konzept geht auf die frühe Entwicklung von HIV-Wirkstoffen in den 1990er Jahren zurück. Forscher um Chris McGuigan von der Universität Cardiff entdeckten die starke Anti-HIV-Aktivität bestimmter Phosphatderivate (McGuigan-ProTide) wie Aryloxyphosphate und Phosphoramidate bzw. von Nukleotiden und Nukleotidanaloga, deren Phosphat- bzw. Phosphonatgruppe durch einen Arylsubstituenten und einen Aminosäureester maskiert ist [vgl. Abbildung oben]. Im Resultat verbessern diese Atomgruppierungen die ansonsten schlechte Zellaufnahme von Nucleotiden, indem sie die passive Diffusion des eigentlichen Wirkstoffs durch die Zellmembran hindurch an ihren Wirkort erleichtern, ohne von enzymatischen Systemen vorher abgefangen zu werden; gleichzeitig werden sie im Zellinneren leichter in die 5'-Monophosphatform umgewandelt.

Zu den ersten mittels dieser Methode modifizierten ProTid-Wirkstoffen zählten zum Beispiel das AZT-Protid des Zidovudins (Azidothymidin, kurz AZT) und Protide des Stavudins (d4T).

Literatur und Quellen

[1] - Dominique Cahard, Christopher McGuigan, Jan Balzarini:
Aryloxy Phosphoramidate Triesters as Pro-Tides.
In: Mini Reviews in Medicinal Chemistry, (2004), DOI 10.2174/1389557043403936.

[2] - Magdalena Slusarczyk, Michaela Serpi, Fabrizio Pertusati:
Phosphoramidates and phosphonamidates (ProTides) with antiviral activity.
In: Antiviral Chemistry and Chemotherapy, (2018), DOI 10.1177/2040206618775243.

 


Aktualisiert am 01.05.2020.



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